L'any 1553 la Companyia de Jesús, fundada per Sant Ignasi de Loiola, obtingué el permís dels consellers de la ciutat per edificar el primer temple de l'orde a Barcelona, al lloc que ocupava una antiga capella dedicada a la Mare de Déu de Betlem. Fou beneït el 1555, però un gran incendi el destruiria al segle XVII. Un nou temple d'estil barroc es construí a principis del XVIII però, amb l'expulsió dels jesuïtes d'Espanya l'any 1767, restaria tancat al culte. L'any 1835 es va crear la parròquia de la Mare de Déu de Betlem. Malauradament, l'església patiria un altre incendi amb motiu de la Guerra Civil Espanyola del 1936. El sostre i la nau central, a més de la sumptuosa decoració barroca de l'interior, van desaparèixer producte de les flames.

Actualment es conserva la façana barroca i els laterals com a testimonis vius del passat. La façana principal, situada al carrer del Carme, presenta un coronament ondulat i està emmarcada per columnes salomòniques. Embelleixen aquest espai les escultures de Sant Ignasi de Loiola i del noble i sant jesuïta Francesc de Borja. Sobre la porta destaca un baix relleu amb l'escena de la Nativitat, considerada el primer pessebre. De fet, l'església de Betlem acull cada any durant les festes de Nadal una completa exposició de pessebres. Pel que fa a l'interior de l'edifici, compta amb una sola nau de tipus basilical amb absis semicircular, capelles laterals i orientació paral·lela a la Rambla. Una nau dividida en sis trams, amb nàrtex o vestíbul d'accés sota el cor, coberta per una volta cilíndrica. Les capelles laterals estan comunicades i presenten cúpules el·líptiques amb llanterna.

Declarada com a Bé d'Interès Cultural.